يجد العلماء المفتاح الجيني الذي يجعل سرطان البنكرياس يقاوم العلاج الكيميائي

اكتشف الباحثون في كلية الطب Duke-NUS "مفتاحًا" جزيئيًا يحدد ما إذا كانت خلايا سرطان البنكرياس تستجيب للعلاج الكيميائي أم تقاومه. وتشير النتائج إلى طريقة لتحويل بعض الأورام الأكثر مقاومة للعلاج إلى حالة يمكن أن تعمل فيها الأدوية الموجودة بشكل أكثر فعالية.

تشرح الدراسة، التي نشرت في مجلة التحقيقات السريرية، كيف يعمل هذا التبديل على المستوى الجزيئي. تشير النتائج إلى أن الجمع بين العلاجات المستهدفة والعلاج الكيميائي القياسي قد يحسن النتائج للمرضى الذين لم تعد أورامهم تستجيب للعلاج.

لماذا يصعب علاج سرطان البنكرياس؟

يعد سرطان البنكرياس أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا في العالم. وفي سنغافورة، يحتل هذا المرض المرتبة التاسعة بين أكثر أنواع السرطان شيوعًا ولكنه السبب الرئيسي الرابع للوفاة المرتبطة بالسرطان. ونظرًا لأن الأعراض غالبًا ما تظهر متأخرة ولأن العلاجات الحالية لها تأثير محدود، فإن معظم المرضى يعتمدون على العلاج الكيميائي، والذي يوفر عادةً فائدة متواضعة فقط.

على مدى العقد الماضي، حدد العلماء نوعين فرعيين جزيئيين رئيسيين من سرطان البنكرياس، الكلاسيكي والقاعدي. تميل الأورام في النوع الفرعي الكلاسيكي إلى أن تكون أكثر تنظيماً على المستوى الخلوي، ومن المرجح أن يستجيب المرضى الذين يعانون من هذا النوع للعلاج. في المقابل، تكون أورام النوع الفرعي القاعدي أكثر اضطرابًا وعدوانية، وغالبًا ما تكون مقاومة للعلاج الكيميائي.

والأهم من ذلك، أن خلايا سرطان البنكرياس ليست ثابتة في نوع فرعي واحد. ويمكنهم التحول بين هذه الحالات، والانتقال من شكل أكثر قابلية للعلاج إلى شكل أكثر مقاومة. تُعرف هذه المرونة بلدونة الخلايا السرطانية.

دور GATA6 في سلوك الورم

وركز فريق البحث على جين يسمى GATA6، والذي يساعد في الحفاظ على خلايا سرطان البنكرياس في الحالة الكلاسيكية الأكثر تنظيما والأقل عدوانية. عندما تكون مستويات GATA6 مرتفعة، تميل الأورام إلى النمو بطريقة أكثر تنظيمًا ومن المرجح أن تستجيب للعلاج الكيميائي. عندما تنخفض مستويات GATA6، تفقد الخلايا تلك البنية، وتصبح أكثر عدوانية، ويصعب علاجها.

وقال البروفيسور ديفيد فيرشوب من برنامج Duke-NUS في السرطان وبيولوجيا الخلايا الجذعية، المؤلف الرئيسي للدراسة:

"لقد عرفنا أن خلايا سرطان البنكرياس يمكنها التبديل بين هاتين الحالتين. وما لم نفهمه هو الآلية التي تحرك هذا التبديل. ومن خلال تحديد المسار الذي يثبط GATA6، لدينا الآن صورة أوضح عن كيفية مقاومة الأورام - وربما كيفية عكس هذه العملية."

مسار KRAS وERK يقودان المفتاح

وتتبع الباحثون التحول إلى سلسلة من الإشارات داخل خلايا سرطان البنكرياس. يرسل الجين المسمى KRAS، والذي يتحور في جميع سرطانات البنكرياس تقريبًا، إشارات نمو ثابتة تؤدي إلى تطور الورم. يقوم KRAS بتمرير هذه الإشارات من خلال بروتين شريك يعرف باسم ERK، والذي ينقل التعليمات بشكل أكبر داخل الخلية.

عندما يصبح مسار ERK نشطًا للغاية، فإنه يحمي بروتينًا آخر يتداخل مع إنتاج GATA6. مع انخفاض مستويات GATA6، تفقد الخلايا السرطانية بنيتها المنظمة، وتتحول نحو الحالة القاعدية الأكثر عدوانية، وتصبح أقل استجابة للعلاج الكيميائي.

باستخدام الفحص الجيني، والتحليل الجزيئي في الخلايا السرطانية، والعلاجات الدوائية، أثبت الفريق أن حجب مسار KRAS وERK يرفع هذا القمع. وعندما يحدث ذلك، ترتفع مستويات GATA6 مرة أخرى. تعود الخلايا السرطانية بعد ذلك نحو الحالة الأكثر تنظيمًا وتستعيد حساسيتها للعلاج الكيميائي.

يُظهر العلاج المركب تأثيرات أقوى

ووجدت الدراسة أيضًا أن المستويات الأعلى من GATA6 بمفردها تجعل خلايا سرطان البنكرياس أكثر استجابة للعلاج. عندما تم الجمع بين الأدوية التي تمنع مسار KRAS وERK مع العلاج الكيميائي القياسي، كانت التأثيرات المضادة للسرطان أقوى من أي من النهجين وحدهما. ومع ذلك، حدثت هذه الفائدة المعززة فقط عند وجود GATA6، مما يسلط الضوء على دوره المركزي في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر من الجمع. مُعَالَجَة.

تساعد هذه النتائج في توضيح سبب استجابة المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من GATA6 بشكل أفضل لبعض أنظمة العلاج الكيميائي. كما أنها توفر أساسًا علميًا للتجارب السريرية المستمرة التي تختبر علاجات جديدة تستهدف KRAS والمسارات ذات الصلة.

قال البروفيسور لوك شيمي، نائب العميد المؤقت للأبحاث في جامعة جامعة ديوك:

"يظل سرطان البنكرياس واحدًا من أصعب أنواع السرطان التي يمكن علاجها. وتوفر هذه النتائج تفسيرًا ميكانيكيًا لسبب استجابة الأورام بشكل سيئ للعلاج الكيميائي وتقدم استراتيجية عقلانية للجمع بين العلاجات المستهدفة والأدوية الموجودة."

آثار أوسع على أنواع السرطان الأخرى التي يحركها KRAS

وقد تمتد الآثار إلى ما هو أبعد من سرطان البنكرياس. تظهر العديد من أنواع السرطان الأخرى التي تغذيها طفرات KRAS تحولات مماثلة في سلوك الخلية والاستجابة للعلاج. إن فهم كيفية انتقال الخلايا السرطانية بين حالات مختلفة يمكن أن يساعد الباحثين على معالجة مقاومة العلاج في أنواع السرطان الإضافية.

علق البروفيسور باتريك تان، العميد ورئيس قسم السرطان وبيولوجيا الخلايا الجذعية في جامعة جامعة ديوك:

"يوضح هذا العمل كيف يمكن للعلوم الأساسية أن تكشف عن رؤى قابلة للتنفيذ فيما يتعلق بمقاومة العلاج. إن فهم كيفية تبديل الخلايا السرطانية للحالات يمنحنا طريقة أكثر إستراتيجية لتصميم علاجات مركبة."

مدرسة Duke-NUS الطبية معترف بها دوليًا لقيادتها في التعليم الطبي والأبحاث الطبية الحيوية، حيث تجمع بين الاكتشافات الأساسية والخبرة التحويلية لتحسين النتائج الصحية في سنغافورة وخارجها.